DEFINICIONES

Farmacogenética y farmacogenómica

Las primeras observaciones clínicas de diferencias hereditarias en la respuesta medicamentosa se documentaron en la década de 1950, lo cual originó el campo de la farmacogenética y luego de la farmacogenómica ⁴. Estos campos se dedican al estudio de la variación genética o genómica en la respuesta a los medicamentos y se espera que este conocimiento mejore la seguridad y la eficacia de los mismos ⁵. Otra disciplina emergente que combina las herramientas de la genómica y de la química es la quimiogenómica, que se define como el estudio de la respuesta genómica y proteómica de un sistema biológico intacto, desde células aisladas hasta un organismo entero, ante compuestos químicos, o el estudio de la habilidad de interacción de dianas moleculares aisladas con esos compuestos.⁶ La esperanza es que esta nueva ciencia identifique y valide dianas terapéuticas y detecte medica mentos candidatos para generar rápida y efectivamente nuevos tratamientos para muchas enfermedades humanas.

• La adición de grupos metilo al carbono 5’ de la citosina en las moléculas de ADN de doble hélice en dinucleótidos palíndrómicos 5’-CpG-3’ de los genes, cuya consecuencia es el silenciamiento de su expresión.

• Los cambios de la estructura de la cromatina por modificación covalente de los extremos de las histonas.

• La interferencia de moléculas de ARN (micro-ARN, miRNA, siRNA) asociado al silenciamiento de los genes.

• La remodelación de los nucleosomas.

Terapia génica

Este término abarca una variedad de abordajes para el tratamiento de enfermedades mediante la alteración del componente genético de células u órganos. Aunque se ha investigado mucho en la terapia génica somática, hasta la fecha ha habido poco éxito en este campo. El reto mayor ha sido poder conseguir transferir ADN a un número sufi ciente de células para obtener respuesta terapéutica sostenida en el tiempo. Los resultados más promisorios obtenidos hasta ahora han sido para las enfermedades genéticas en las cuales el gen insertado no necesita ni estar estrechamente regulado ni altos niveles de expresión.⁷

Polimorfismos

Los polimorfismos de nucleótido simple. Esta es una frase muy larga, solo para entender algo muy simple que significa "cortar". Este es realmente un concepto simple. Se refiere a los lugares en el genoma donde las personas son diferentes en un lugar específico. Aproximadamente en una de cada 1.000 letras del código se encuentra uno de estos lugares. En éste, una persona puede tener una C y otra puede tener una T. Esto es lo que se llama un SNP. La mayoría de los SNPs no tienen mucho significado, porque están en una parte del genoma que no tiene una función crítica. Sin embargo, algunos de ellos confieren un riesgo para una enfermedad como por ejemplo la diabetes o enfermedades cardiacas. Esos son de gran interés, debido a que aportan datos acerca de por qué suceden esas enfermedades. ⁸

Figura 1: Polimorfismo de un solo nucleótido

SNP y estudios de asociación a enfermedades

Los estudios de asociación permiten identificar genes relacionados con distintas enfermedades; a partir de esto han surgido pruebas directas e indirectas para el estudio de genes candidatos. En un estudio de prueba directa, el supuesto SNP responsable de una enfermedad es genotipificado directamente. El reto de este tipo de estudios es predecir o determinar a priori cuáles SNP’s son los responsables del fenotipo de interés. Muchas de las veces se sospecha de un SNP, si éste es uno no sinónimo (nsSNP); es decir, si el cSNP cambia el aminoácido en la proteína del gen de interés. Los estudios indirectos de asociación genética difieren de las pruebas directas porque el estudio de los SNP’s no son probados directamente, pues este tipo de estudios se basa en un análisis de ligamiento genético el cual utiliza “marcadores neutrales”, y no hace predicciones sobre la localización del gen responsable de la enfermedad en estudio. Los estudios de asociación indirecta son más frecuentes en estudios de casos-control.⁹ A partir de las pruebas indirectas existen dos estrategias que han sido utilizadas para identificar los genes y los polimorfismos que están implicados con el desarrollo de ciertas enfermedades: el análisis de ligamiento y estudios de asociación de genes candidatos. El análisis de ligamiento requiere el reclutamiento de familias afectadas, mientras que el estudio de genes candidatos es probado por estudios de asociación de sujetos no relacionados.

Figura 2: Clasificación de los SNP funcionales. Los SNP funcionales se dividen en tres grupos: a) los cSNP sinónimos (el nucleótido no cambia aminoácido) y no sinónimos (el nucleótido cambia aminoácido) que se encuentran en los exones (véase texto); b) en rSNP si afectan a la expresión génica, y c) los srSNP si afectan a la estructura y función de los ARNm de genes que sintetizan proteínas.

Figura 3: Efecto funcional de los rSNP. Los rSNP ubicados en el ADN pueden afectar a los niveles de expresión si están en el promotor (A). Si los SNP funcionales se encuentran en la estructura de los ARNm pueden afectar al corte y empalme si se encuentran en los intronesexones (B), la traducción del ARNm a proteínas (C) si se encuentran en la región 5’UTR, y aunque existen pocos reportes se ha observado que SNP funcionales ubicados en regiones codificantes y que no cambian aminoácidos tienen un papel importante en la función de la proteína (D); finalmente, SNP ubicados en la región 3’UTR pueden afectar a la estructura y estabilidad del ARNm (E). UTR: región no traducida; E: exón; I: intrón; AUG: sitio de inicio de la traducción; UAG: codón de paro.

Farmacoepigenética

El uso actual del término epigénesis acentúa el hecho de los cambios hereditarios en la expresión de los genes sin que se produzca variación de la información genética. Del concepto original de Waddington se conserva la idea de la existencia de estados alternativos de la expresión génica, pero ahora se hace énfasis en el hecho de que los estados de expresión génica son estables y transmitidos a las células hijas durante el proceso de desarrollo, pudiendo perpetuarse en ausencia de las condiciones que los establecieron.¹⁰

Las modificaciones epigenéticas determinan los estados fisiológicos de la expresión de los genes y proveen una memoria celular para el control de la transcripción en las células de los organismos superiores. Dichas modificaciones consisten en cuatro mecanismos que cooperan de forma integrada:

La principal modificación epigenética del ADN de los mamíferos consiste en la adición de un grupo químico llamado metilo al carbono 5’ de la Citosina en los dinucleótidos CpG (metilación).¹¹ De acuerdo con Esteller entre el 3 y el 6% del ADN genómico humano está metilado. ^12,13 Tras la metilación, C’5m sirve de guía para el emplazamiento y mantenimiento de otras marcas epigenéticas, tal como un repertorio de modificaciones post-traduccionales de las proteínas de los nucleosomas que contribuyen al grado de compactación del ADN en las fibras de la cromatina. ¹⁴